2017年1月23日,中山大學(xué)腫瘤防治中心高嵩課題組在《自然》(Nature)發(fā)表題為“MFN1 structures reveal nucleotide-triggered dimerization critical for mitochondrial fusion”的研究論文。
細(xì)胞是人體結(jié)構(gòu)和功能的基本單位。人體由幾十到幾百萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞組成,其中絕大多數(shù)細(xì)胞中都含有一種名為“線粒體”的重要“器官”(細(xì)胞器),它是細(xì)胞的“能量工廠”。人們吸入的氧氣分子最終會(huì)被逐級(jí)運(yùn)輸?shù)骄€粒體上,通過一系列化學(xué)反應(yīng)為生命活動(dòng)提供能量。這種細(xì)胞器恰如其名,有時(shí)呈線狀,有時(shí)呈顆粒狀,形態(tài)會(huì)一直變化,還會(huì)融合和分裂,以適應(yīng)細(xì)胞中正常的生理功能。其中,線粒體間的融合作用可以保持“能量工廠”的高效產(chǎn)出。如果這個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題,細(xì)胞中的線粒體就會(huì)呈現(xiàn)出碎裂的狀態(tài),從而使細(xì)胞的健康受到嚴(yán)重影響。相應(yīng)的,人體會(huì)因此患上各種疾病,例如多種神經(jīng)退行性疾病,糖尿病,以及胃癌,肝癌,乳腺癌等腫瘤。
線粒體的融合是依賴一種名為mitofusin的蛋白質(zhì)“機(jī)器”實(shí)現(xiàn)的。人體中的mitofusin包含MFN1和MFN2兩個(gè)結(jié)構(gòu)極為相似的成員。這種機(jī)器錨定在線粒體的表面上,通過使用一種名為“三磷酸鳥苷”(GTP)的小分子化合物“燃料”來實(shí)現(xiàn)不同線粒體的對(duì)接和融合。Mitofusin機(jī)器有時(shí)會(huì)因?yàn)榛蛲蛔兌霈F(xiàn)某個(gè)“零件”的故障,進(jìn)而導(dǎo)致線粒體融合障礙,以及相關(guān)人類疾病的發(fā)生。此前,人們對(duì)mitofusin的構(gòu)造并不了解,它有哪些關(guān)鍵的零件,以及這些零件是如何共同作用的,一直沒有答案。
高嵩教授課題組利用上海光源生物大分子晶體學(xué)線站(BL17U1)解析了MFN1片段在不同GTP水解狀態(tài)下的晶體結(jié)構(gòu),闡明了MFN1水解GTP的機(jī)制,并提出了MFN1介導(dǎo)線粒體外膜栓連的模型。這為進(jìn)一步闡明線粒體外膜的融合機(jī)制以及線粒體形態(tài)的變化和相應(yīng)生理功能的正常發(fā)揮之間的關(guān)系提供了研究基礎(chǔ)。同時(shí),還為研究相關(guān)神經(jīng)退行性疾病和癌癥的發(fā)病機(jī)制以及干預(yù)手段提供了信息。

圖:人源MFN1蛋白的晶體結(jié)構(gòu)
原文鏈接 http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature21077.html
(上海光源提供)