近日,穩(wěn)態(tài)強(qiáng)磁場(chǎng)實(shí)驗(yàn)裝置(SHMFF)用戶南開(kāi)大學(xué)饒子和院士研究組領(lǐng)銜的聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道了恥垢分枝桿菌呼吸鏈超級(jí)復(fù)合物III2IV2SOD2原子分辨率結(jié)構(gòu),并聯(lián)合中科院強(qiáng)磁場(chǎng)科學(xué)中心極端條件電子自旋共振實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用SHMFF低溫電子自旋共振(Electron?Spin?Resonance,?ESR)設(shè)備揭示了生命體內(nèi)一種新的醌氧化與氧還原相偶聯(lián)的電子傳遞機(jī)制,為抗擊耐藥結(jié)核的新藥研發(fā)奠定了重要基礎(chǔ)。相關(guān)研究成果以“An?Electron?Transfer?Path?Connects?Subunits?of?a?Mycobacterial?Respiratory?Supecomplex”為題,以研究長(zhǎng)文的形式發(fā)表于國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊Science上。?
作為全球頭號(hào)傳染性疾病,結(jié)核病的致病菌結(jié)核分枝桿菌近年來(lái)表現(xiàn)出日漸嚴(yán)重的耐藥性,已經(jīng)成為威脅人類健康的重大挑戰(zhàn)。研究人員通常應(yīng)用不具致病力的恥垢分枝桿菌來(lái)模擬其高度同源結(jié)核分枝桿菌,理解致病菌呼吸作用等能量代謝路徑至關(guān)重要,促進(jìn)耐藥結(jié)核疾病的治療。分枝桿菌呼吸作用主要由五個(gè)大型跨膜復(fù)合物(復(fù)合物I、II、III、IV、V)、以及電子傳遞載體(醌和細(xì)胞色素c)共同參與完成,被稱為呼吸鏈(也稱電子傳遞鏈)。研究表明,呼吸鏈組分可以進(jìn)一步聚合組裝形成超級(jí)復(fù)合物,促進(jìn)其之間串聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生和電子的傳遞,在能量代謝效率和多種生理過(guò)程的調(diào)控方面具有重要意義。?
本項(xiàng)研究中,聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)解析了恥垢分枝桿菌呼吸鏈超級(jí)復(fù)合物III2IV2SOD2的高分辨率(3.5埃)冷凍電鏡結(jié)構(gòu),揭示了復(fù)合物III與復(fù)合物IV之間的相互作用形式,首次以結(jié)構(gòu)生物學(xué)的視角證實(shí)了SOD(超氧化物歧化酶)與呼吸鏈復(fù)合物間存在直接相互作用以及其清除潛在自由基、協(xié)同氧化還原反應(yīng)的作用,并研究了當(dāng)前正處于臨床II期的藥物分子Telacebec(Q203)作用于結(jié)核桿菌有氧呼吸途徑的可能機(jī)制。?
中科院強(qiáng)磁場(chǎng)中心田長(zhǎng)麟課題組于璐博士應(yīng)用電子自旋共振方法,協(xié)助聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)檢測(cè)并表征了超級(jí)復(fù)合物中各個(gè)金屬中心的氧化還原狀態(tài)和波譜學(xué)特征(該部分?jǐn)?shù)據(jù)采集在穩(wěn)態(tài)強(qiáng)磁場(chǎng)實(shí)驗(yàn)裝置的低溫電子自旋共振平臺(tái)上完成),為揭示電子在整個(gè)超級(jí)復(fù)合物中的完整電子傳遞路徑提供重要數(shù)據(jù)支撐。?
針對(duì)致病菌呼吸鏈的靶向阻斷是耐藥結(jié)核藥物研發(fā)的重要策略,近年來(lái)受到極大矚目,該研究成果將對(duì)于更為高效的耐藥結(jié)核藥物研發(fā)起到巨大的推動(dòng)作用。?
電子自旋共振(ESR)方法作為研究自由基以及順磁性金屬中心的重要手段,近年來(lái)越來(lái)越多地應(yīng)用于生物體能量代謝電子傳遞研究中。強(qiáng)磁場(chǎng)科學(xué)中心極端條件電子自旋共振實(shí)驗(yàn)室田長(zhǎng)麟研究員、于璐博士參與了本項(xiàng)工作,這也是該研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用ESR方法揭示酵母呼吸鏈關(guān)鍵蛋白Ndi1介導(dǎo)的反鐵磁電子傳遞機(jī)制(Nature,?2012;?PCCP,?2017)之后的又一項(xiàng)重要研究成果。?
該工作得到了科技部、中國(guó)科學(xué)院B類戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金委的項(xiàng)目資助。?
????論文鏈接:http://science.sciencemag.org/content/early/2018/10/24/science.aat8923?!?/p>